La schermatura dell'actina da parte del reticolo endoplasmatico influisce sul posizionamento nucleare

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2763 (2022) Citare questo articolo

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La posizione nucleare è centrale per la polarizzazione cellulare e la sua interruzione è associata a varie patologie. Il nucleo viene allontanato dal bordo anteriore delle cellule migranti attraverso la sua connessione ai cavi dorsali di actina in movimento e l'assenza di connessioni alle fibre di stress ventrali immobili. Non è chiaro come vengano stabilite queste connessioni asimmetriche nucleo-citoscheletro. Qui, utilizzando un test della ferita in vitro, scopriamo che il rimodellamento del reticolo endoplasmatico (ER) influisce sul posizionamento nucleare attraverso la formazione di una barriera che protegge le fibre di stress ventrali immobili. Il rimodellamento dell'ER e l'accumulo di ER perinucleare è mediato dalla proteina che modella l'ER Climp-63. Inoltre, il reclutamento ectopico dell'ER per stressare le fibre ripristina il posizionamento nucleare in assenza di Climp-63. I nostri risultati suggeriscono che l'ER media le connessioni asimmetriche nucleo-citoscheletro per posizionare il nucleo.

Il nucleo cellulare è spesso raffigurato nei libri di testo come fluttuante al centro della cellula. Tuttavia, la posizione del nucleo è altamente regolata ed è associata alla funzione cellulare1. La posizione del nucleo cambia spesso durante diversi processi biologici, come la divisione cellulare, la differenziazione cellulare e la migrazione cellulare2,3,4. Prove crescenti suggeriscono che il posizionamento dei nuclei è associato a funzioni cellulari specializzate e che un'errata regolazione del posizionamento nucleare potrebbe portare a disfunzioni cellulari e malattie, come miopatie centronucleari, progeria e lissencefalia5,6.

Il posizionamento nucleare spesso richiede connessioni del nucleo con il citoscheletro7. Queste connessioni nucleo-citoscheletro sono per lo più meditate dal complesso LInker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton (LINC) nell'involucro nucleare8. Il complesso LINC è composto da proteine ​​dell'involucro nucleare esterno (ONM) della famiglia Nesprin che interagiscono con il citoscheletro, e proteine ​​dell'involucro nucleare interno (INM) della famiglia SUN, che interagiscono con la lamina nucleare. I domini KASH delle proteine ​​Nesprin interagiscono con i domini SUN delle proteine ​​SUN nel lume dell'involucro nucleare9. È stato scoperto che più proteine ​​sono coinvolte nelle connessioni nucleo-citoscheletro da parte del complesso LINC, tuttavia non è noto come queste connessioni nucleo-citoscheletro vengano attivate e disattivate durante il posizionamento nucleare10,11.

La posizione del nucleo durante la migrazione cellulare è della massima importanza, poiché può influenzare la velocità di migrazione10,12, la selezione del percorso di minor resistenza13 e il superamento delle barriere endoteliali14. Il test di guarigione della ferita è un approccio classico per studiare la migrazione cellulare in cui le cellule del bordo della ferita vengono stimolate con il fattore sierico acido lisofosfatidico (LPA) per allontanare il loro nucleo dal bordo anteriore12,15. Il movimento all'indietro del nucleo è guidato dallo spostamento dei cavi dorsali di actina accoppiati al nucleo mediante array lineari della proteina dell'involucro nucleare Nesprin-2G, note come linee nucleari associate all'actina transmembrana (TAN)12,15. Durante il movimento nucleare, il nucleo non si connette alle fibre di stress ventrali immobili, sebbene Nesprin-2G sia distribuito simmetricamente in tutto l'involucro nucleare12. Pertanto, il nucleo è collegato asimmetricamente ai cavi dorsali di actina ma non alle fibre di stress ventrali durante il movimento nucleare. Non è noto come vengano stabilite queste connessioni asimmetriche nucleo-citoscheletro.

Il reticolo endoplasmatico (ER) è contiguo all'involucro nucleare ed è il nodo centrale della rete degli interattomi degli organelli16. L'ER si diffonde in tutto il citoplasma come una rete complessa interconnessa di strutture piatte (fogli), reti reticolari (tubuli) e una fitta rete di tubuli (matrici ER). La morfologia e la distribuzione del complesso ER sono regolate dalle proteine ​​che modellano l'ER17,18,19. Pertanto, abbiamo cercato di indagare se la morfologia e la distribuzione dell'ER potessero regolare il posizionamento nucleare. Qui riveliamo che l'ER è coinvolto nella creazione di connessioni nucleo-citoscheletro asimmetriche necessarie per il posizionamento nucleare.